一般而言，需要通過各個方面的研究，使藥物盡可能地可以采用濕熱滅菌工藝。只有在理論和實踐均證明即使采用了各種可行的技術(shù)方法之后，藥物活性成分依然無法耐受濕熱滅菌工藝時，才能選擇無菌生產(chǎn)工藝。任何商業(yè)上的考慮均不能作為不采用具有最高無菌保證水平的最終滅菌工藝的理由。

1.1 藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點與穩(wěn)定性
      通過對藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，可以初步判斷藥物活性成分的穩(wěn)定性，如果其結(jié)構(gòu)中含有一些對熱不穩(wěn)定的化學(xué)基團，則提示該藥物活性成分的熱穩(wěn)定性可能較差。在此基礎(chǔ)之上，還應(yīng)該通過設(shè)計一系列的強制降解試驗對藥物活性成分的穩(wěn)定性做進(jìn)一步研究確認(rèn)，了解在各種條件下可能發(fā)生的降解反應(yīng)，以便在處方工藝研究中采取針對性的措施，保障產(chǎn)品能夠采用濕熱滅菌工藝。對于一般降解雜質(zhì)，不應(yīng)僅僅因為其含量超過 ICHQ3A、Q3B 指導(dǎo)原則規(guī)定的限度，就排除濕熱滅菌工藝而不進(jìn)行論證，如果一般降解雜質(zhì)確證為代謝產(chǎn)物或其含量水平已經(jīng)過確認(rèn)在可接受的范圍內(nèi)，仍推薦采用濕熱滅菌工藝。
 
1.2 處方工藝
     在對藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點與穩(wěn)定性進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，可以有針對性地進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化研究。例如采用充氮工藝或在處方中加入適宜的抗氧化劑來減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生；選擇利于藥物活性成分穩(wěn)定的 pH 值范圍、溶劑系統(tǒng)、輔料等；通過滅菌時間和滅菌溫度的調(diào)整來篩選藥物活性成分可以耐受的濕熱滅菌工藝條件等。
 
1.3 包裝系統(tǒng)
       注射劑包裝系統(tǒng)的選擇和設(shè)計也是可能影響濕熱滅菌工藝條件選擇和最終無菌保證水平的重要因素。研究中需要結(jié)合產(chǎn)品特性、包裝系統(tǒng)的相容性、以及滅菌器的滅菌原理等，對包裝系統(tǒng)的種類、性狀、尺寸進(jìn)行篩選，保證所選的滅菌工藝條件不會對包裝系統(tǒng)的密封性和相容性產(chǎn)生不利的影響，如包裝系統(tǒng)的變形、破裂，或者浸出物超過可接受的水平等。應(yīng)該注意的是，使用熱不穩(wěn)定的包裝系統(tǒng)不能作為選擇無菌工藝的理由。
 
1.4 注射劑的穩(wěn)定性研究
       無論使用何種設(shè)計方法，都需要進(jìn)行最終滅菌產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。考察最終滅菌工藝對產(chǎn)品穩(wěn)定性影響的指標(biāo)可包括有關(guān)物質(zhì)、含量、pH 值、顏色以及產(chǎn)品的其它關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
 
       滅菌時，微生物的殺滅效果和藥物活性成分的降解程度都是溫度和時間累積作用的結(jié)果。這意味著加熱和冷卻過程的變化也可能影響微生物的殺滅效果和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此，穩(wěn)定性研究用樣品最好選取處于最苛刻滅菌條件下的產(chǎn)品，如可選取在熱穿透試驗中 F0 最大或滅菌參數(shù)值（最高允許滅菌溫度和/或最長滅菌時間）最大位置處的滅菌產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量在有效期內(nèi)仍能符合要求。
 
1.5 仿制注射劑滅菌工藝的選擇
       仿制注射劑選擇的滅菌/除菌工藝，應(yīng)能保證其無菌保證水平不低于參比制劑。如果參比制劑采用了無菌生產(chǎn)工藝，若仿制注射劑對其處方組成合理性、滅菌工藝產(chǎn)生的降解雜質(zhì)等風(fēng)險因素進(jìn)行了全面的論證之后，也應(yīng)按照滅菌工藝選擇的決策樹（詳見附件 1）進(jìn)行滅菌工藝的選擇。